أعلنت جمعية نوبل بمعهد كارولينسكا للعلوم في السويد، الاثنين، منح جائزة نوبل في الطب لعام 2025 إلى العالمين الأميركيين ماري إي. برونكو، وفريد رامسديل، والياباني شيمون ساكاجوتشي، لاكتشافهم كيفية التحكم في الجهاز المناعي ومنع الجسم من مهاجمة نفسه.
وأوضحت اللجنة أنّ الباحثين الثلاثة حددوا هوية نوع خاص من الخلايا المناعية تُعرف باسم "الخلايا التائية التنظيمية" التي تتحكم في نشاط المناعة الذاتية، وربطوا هذه الخلايا بجين رئيسي يدعى FOXP3، ما أتاح فهماً جديداً لكيفية عمل جهاز المناعة ومنع أمراض المناعة الذاتية.
وقالت لجنة الجائزة، في بيان، إن العلماء الثلاثة حصلوا على التكريم "لاكتشافاتهم الرائدة في مجال التسامح المناعي المحيطي"، وهي الآليات التي تمنح الجهاز المناعي القدرة على التمييز بين الأجسام الغريبة والخلايا الذاتية، وتمنع حدوث ما يُعرف بـ "أمراض المناعة الذاتية"
هذه الاكتشافات تمثل نقطة تحول في علم المناعة، إذ توضح كيف يمكن للجهاز المناعي أن يهاجم الكائنات الغازية ويقضي عليها، وفي الوقت ذاته يتجنب تدمير أنسجة الجسم نفسه بعدما ظل هذا التوازن الدقيق لغزا حير العلماء لأكثر من قرن، إلى أن أظهرت أعمال الثلاثي أن هناك خلايا تائية متخصصة تلعب دور "الفرامل" التي تكبح النشاط المناعي الزائد وتمنع الانفلات المناعي القاتل.
التحمل المناعي.. تمييز بين الذات والعدو
تعد منظومة المناعة في جسم الإنسان إحدى أعقد المنظومات الحيوية التي عرفتها الطبيعة، فهي خط الدفاع المتين الذي يحمي الإنسان على مدار الساعة من جيوش غير مرئية من الفيروسات والبكتيريا والفطريات والكائنات الدقيقة التي تتربص بخلاياه وأعضائه، ولولاها لما أمكن لأي كائن بشري أن يظل حياً.
هذه الشبكة المعقدة من الدفاعات المتكاملة، تتضمن المناعة الفطرية السريعة والمناعة التكيفية التي تبنى عبر الذاكرة المناعية، فالخلايا اللمفاوية، مثل خلايا TوB، تتعرف على الأجسام الغريبة من خلال مستقبلات بروتينية شديدة التنوع تتولد بآلية تعرف بإعادة التركيب الجيني والتي نال عن اكتشافها العالم سوسومو تونيجاوا، جائزة نوبل عام 1987، بعدما أثبت أن هذا التنوع الجيني يمنح الجهاز المناعي قدرة شبه غير محدودة على التعرّف إلى أي عامل ممرض.
لكن هذا التنوع الواسع يحمل خطراً خفياً، إذ يمكن أن تنتج مستقبلات تتعرف على بروتينات الجسم ذاته، وهذا الخطر، الذي سماه العالم "بول إيرليخ" في مطلع القرن العشرين "رعب التسمم الذاتي"، يشكل جوهر أمراض المناعة الذاتية.
وظل السؤال بشأن كيفية تجنب هذا الانقلاب المناعي مطروحاً لعقود حتى منتصف القرن العشرين، عندما بدأت الأدلة تظهر على وجود ما يعرف بـ"التحمل المناعي"، أي قدرة الجسم على التمييز بين الذات وغير الذات.
تعود البدايات الأولى لفهم التحمل المناعي إلى عام 1945 حين لاحظ الباحث الأميركي راي أوين، أن العجول التوائم التي تتشارك الدورة الدموية الجنينية لا تهاجم خلايا بعضها البعض بعد الولادة، ما أشار إلى إمكانية تعلم المناعة مبكراً ما يجب أن تهاجمه وما يجب أن تتسامح معه.
كما أن العالم الأسترالي فرانك ماكفارلين برنت، تبنى هذا المفهوم وطوره في نظريته عن "التحمل المكتسب"، التي أكدها لاحقاً بيتر ميداوار بتجاربه على زرع الجلد في الفئران، وهي الأعمال التي نالا عنها جائزة نوبل عام 1960.
وحتى نهاية القرن العشرين؛ كانت معرفة العلماء بطبيعة جهاز المناعة قائمة على فكرة أن الجسم يعتمد على ما يعرف بـ "التسامح المناعي المركزي"، وهي آلية تحدث في الغدة الزعترية - أو التيموس - حيث يتم استبعاد الخلايا المناعية التي تتعرف على مكونات الجسم الذاتية أثناء مراحل نضجها.
وبدت هذه الفكرة منطقية لعقود، إذ فسرت كيف يتعلم الجهاز المناعي التفرقة بين "الذات" و"غير الذات"، غير أن الواقع البيولوجي أثبت أنه أعقد بكثير، فحتى بعد تلك العملية الدقيقة في الغدة الزعترية، كان الجهاز المناعي لا يزال ينتج أحياناً خلايا قادرة على مهاجمة أنسجة الجسم، ومع ذلك لا يفعل ذلك في الغالبية الساحقة من الناس.
وهنا برز سؤال محوري حير العلماء: كيف ينجح الجسم في كبح هذه الخلايا المارقة التي نجت من الاختبار الأول؟ وهل هناك آلية ثانية، خارج الغدة الزعترية، تتولى هذه المهمة الصامتة؟
"حراس الأمن" داخل الجهاز المناعي
هذه المفارقة الجوهرية بين القوة والحذر كانت في قلب الاكتشافات التي نال عنها العلماء الثلاثة جائزة نوبل في الطب أو الفسيولوجيا، العام الجاري، تقديراً لإسهامهم الحاسم في فهم آليات ما يعرف بـ "التحمل المناعي الطرفي" وهو النظام الذي يمنع جهاز المناعة من مهاجمة خلايا الجسد ويحافظ على توازنه الدقيق.
هذا السؤال ظل معلقاً لعقود، إلى أن جاء العمل الرائد للعالم الياباني شيمون ساكاجوتشي، الذي غير فهم الأساس الذي يعتمد عليه الاتزان المناعي، ففي أوائل الثمانينيات، كان ساكاجوتشي يعمل في معهد أبحاث السرطان بمدينة ناجويا في اليابان، حين لفت انتباهه تجارب أجريت على فئران أزيلت منها الغدة الزعترية بعد الولادة مباشرة.
وكانت المفاجأة أن الفئران لم تُظهر ضعفاً مناعياً كما كان متوقعاً، بل حدث العكس تماماً؛ إذ انطلقت استجابة مناعية جامحة جعلت أجسادها تهاجم نفسها، فأصيبت بأمراض ذاتية متعددة، وبدا أن هناك نوعاً من الخلايا المناعية التي تتكوّن في الغدة الزعترية، وظيفتها ليست القتال بل التهدئة وضبط الإيقاع، ومن هذه الفكرة البسيطة نشأت فرضية وجود ما يشبه "حراس الأمن" داخل الجهاز المناعي.
واصل ساكاجوتشي التجارب، وعزل خلايا من فئران سليمة وزرعها في تلك التي أزيلت منها الغدة الزعترية، ولاحظ أن الأمراض الذاتية اختفت أو تراجعت، وكانت هذه النتيجة المدهشة تشير إلى أن بين الخلايا المناعية نوعاً يمتلك قدرة على كبح جماح جهاز المناعة ومنع انقلابه ضد الذات.
واحتاج ساكاجوتشي أكثر من 10 سنوات ليتمكن من تحديد هوية تلك الخلايا وتمييزها عن غيرها، إلى أن أعلن عام 1995، عبر ورقة علمية نشرتها دورية "علم المناعة" اكتشافه فئة جديدة من خلايا "تي" تحمل علامتين مميزتين على سطحها، هما البروتين CD4 والبروتين CD25، هذه الخلايا التي أطلق عليها لاحقاً اسم "الخلايا التائية التنظيمية" كانت تمثل نقطة تحول في علم المناعة، فهي ليست خلايا مقاتلة ولا مساعدة، بل خلايا "منظمة" أو "كابحة" تفرض الانضباط على بقية الجيش المناعي.
لكن المجتمع العلمي آنذاك استقبل اكتشاف ساكاجوتشي بكثير من التحفظ، إذ سبق أن طرحت فرضيات مشابهة عن خلايا مثبطة سميت في السبعينيات "الخلايا الكابحة"، لكنها فُنّدت لاحقاً بعدما ثبت ضعف الأدلة عليها، ولذلك كان على ساكاجوتشي أن يقدم برهاناً قاطعاً على أن ما اكتشفه ليس وهماً جديداً.
وبينما كان يعمل ساكاجوتشي في اليابان بصبر وهدوء، كان في الجهة الأخرى من العالم، وتحديداً في الولايات المتحدة، عالمان شابان يعملان على قضية مختلفة لكنها تقاطعت لاحقاً مع اكتشافه ومنحته أساسه الجيني.
في مختبرات شركة "سيلتك كيروساينس" في ضواحي سياتل، كان كل من "ماري إي. برونكاو وفريد رامسديل يحاولان فهم الأسباب الجزيئية لأمراض المناعة الذاتية، باستخدام نموذج لفئران غريبة المظهر عرفت باسم "سكرفي" بسبب جلدها المتقشر.
هذه الفئران التي اكتشفت مصادفة في الأربعينيات أثناء إجراء تجارب على تأثيرات الإشعاع ضمن مشروع مانهاتن النووي، كانت تولد ذكور مريضة تموت خلال أسابيع قليلة نتيجة التهاب مفرط وتضخم في الطحال والعقد اللمفاوية وهجوم ذاتي شامل على الأنسجة، وبدا أن جهازها المناعي خرج عن السيطرة.
كان من المعروف أن الخلل الوراثي المسبب لهذا المرض يقع على الكروموسوم X، لكن أحداً لم يعرف أي الجينات بالتحديد مسؤولة عنه، فبدأت برانكو ورامسديل رحلة بحث مضنية تشبه البحث عن إبرة في كومة قش، إذ كان عليهما تحديد طفرة واحدة وسط أكثر من 170 مليون وحدة من الشيفرة الوراثية.
وبعد سنوات من العمل المضني والتقنيات المحدودة في ذلك الزمن، نجحا في تضييق دائرة البحث إلى نحو نصف مليون قاعدة نيتروجينية، ثم توصلا أخيراً إلى الجين المسبب وهو جين جديد لم يكن معروفاً من قبل، أطلقا عليه اسم "فوكس بي 3" نسبة إلى عائلة الجينات المعروفة باسم «فوركهد بوكس» التي تنظم التعبير الجيني وتوجه نمو الخلايا.
لم يكن اكتشاف الجين هدفاً في حد ذاته، بل مفتاحاً لفهم أعمق، ولاحظ الباحثان تشابهاً مدهشاً بين مرض الفئران "سكرفي" ومرض نادر يصيب الأطفال الذكور يعرف بمتلازمة "آيبيكس" وهو عبارة عن اضطراب مناعي شديد يؤدي إلى التهابات في الأمعاء والغدد الصماء والجلد.
وبالتعاون مع أطباء أطفال من مناطق مختلفة من العالم، جمع الباحثان عينات من مرضى المتلازمة ووجدا أن جميعهم يحمل طفرات في الجين البشري المناظر لـ FOXP3، وهكذا تبين أن الجين المكتشف هو المسؤول عن تنظيم التوازن المناعي في كل من الفئران والبشر، وأن أي خلل فيه يؤدي إلى انهيار هذا التوازن واندلاع فوضى مناعية، ونُشرت هذه النتائج عام 2001، في دورية Nature Genetics، وأحدثت ضجة علمية كبرى.
كانت المفاجأة التالية أن الجين FOXP3 هو ذاته الذي يتحكم في تمايز الخلايا التنظيمية التي اكتشفها ساكاجوتشي، فدون هذا الجين لا تتكون تلك الخلايا، ودونها يفقد الجهاز المناعي "فرامل" التهدئة التي تمنع تدمير الذات.
وبهذا تكاملت الحلقة بين الاكتشاف الجزيئي الذي قادته برانكو ورامسديل، والاكتشاف الخلوي الذي قاده ساكاجوتشي، ومن هذا التلاقي وُلد مفهوم "التحمّل المناعي الطرفي"، وهو النظام الذي يحافظ على هدوء المناعة في أطراف الجسد بعيداً عن الغدة الزعترية، أي خارج المركز الذي تُختبر فيه الخلايا أول مرة.
قدرة لا نهائية لجهاز المناعة
تكشف هذه الآلية عن ذكاء تطوري مذهل، فجهاز المناعة الذي يملك قدرة شبه لا نهائية على توليد مستقبلات خلوية مختلفة - تقدر بأكثر من مليون مليار تركيبة - لا بد أن ينتج أحياناً خلايا تتعرف خطأً على أنسجة الجسم، ولهذا فإن وجود طبقة ثانية من الرقابة أمر حتمي، وتؤدي الخلايا التنظيمية التائية هذه الوظيفة بامتياز، إذ تتسلل إلى أماكن الالتهاب وتفرز إشارات كيميائية مثل الإنترلوكين-10 والـ TGF-β التي تهدئ الاستجابة المناعية وتوقف الهجوم عندما يصبح غير ضروري، كما أنها تكبح نشاط الخلايا التائية القاتلة والخلايا المساعدة وتحافظ على التوازن الدقيق بين الدفاع والهجوم.
تتجلى أهمية هذه الخلايا في أن اختلالها يرتبط بعدد هائل من الأمراض، من السكري من النوع الأول إلى الذئبة الحمراء والتصلب المتعدد وحتى الحساسية المزمنة، وعلى النقيض من ذلك، فإن فرط نشاطها قد يُمكّن الأورام السرطانية من الإفلات من رقابة الجهاز المناعي، إذ تتسلل هذه الخلايا إلى محيط الورم وتشكّل درعاً واقياً يحول دون هجوم الخلايا القاتلة عليه.
هذا الفهم الجديد جعل العلماء يعيدون التفكير جذرياً في كيفية التعامل مع المناعة في علاج الأمراض، ففي الوقت الذي يسعى فيه الباحثون إلى تعزيز نشاط الخلايا التنظيمية لعلاج الأمراض الذاتية ومنع رفض الأعضاء المزروعة، يحاول آخرون كبحها لكشف الأورام أمام هجوم المناعة.
وفي التجارب السريرية الجارية حالياً، يجري اختبار جرعات منخفضة من بروتين الإنترلوكين-2 لتحفيز تكاثر الخلايا التنظيمية لدى مرضى الذئبة والتهاب المفاصل والسكري، بينما تُستخدم استراتيجيات مضادة في علاج السرطان لإزالة الحواجز التي تشكلها تلك الخلايا في بيئة الورم.
عصر جديد للطب المناعي
تتوسع الأبحاث أيضاً نحو ما يُعرف بالعلاج الخلوي التبني، حيث تُعزل الخلايا التنظيمية من دم المريض وتُزرع في المختبر بأعداد ضخمة ثم تُعاد إليه لتتولى تهدئة الاستجابة المناعية المفرطة.
وفي بعض التجارب الحديثة، يُضاف إلى هذه الخلايا ما يشبه "بطاقة عنوان" جزيئية تجعلها تتوجه تحديداً إلى عضو معين - كالكبد المزروع أو الكلية المزروعة - لتحميه من الهجوم المناعي، ولا تزال هذه التقنيات في بداياتها لكنها تَعِدُ بفتح آفاق علاجية غير مسبوقة.
ومهدت اكتشافات برانكو ورامسدل وساكاجوتشي الطريق لظهور مجال بحثي جديد تماماً يربط بين علم المناعة الكلاسيكي وعلم الجينات والتنظيم الخلوي، ويمكن القول إنهم قدموا للعلم المفتاح الذي يفسر كيف يحافظ الجسم على السلام الداخلي وسط فوضى من الإشارات الدفاعية والهجومية، فالمناعة ليست مجرد معركة ضد الغزاة، بل أيضاً عملية مستمرة من التفاوض والتسوية والتوازن بين الدفاع عن الذات وعدم تدميرها.
وتعكس هذه الاكتشافات فكرة عميقة عن طبيعة الحياة ذاتها، فالقوة المطلقة دون كبح ذاتي تقود إلى الفناء، سواء في الجسم أو في أي نظام آخر، وجهاز المناعة، الذي يجسد نموذجاً مصغراً من هذا التوازن، يؤكد أن البقاء لا يقوم على الهجوم وحده، بل على القدرة على معرفة موعد التوقف.
وبالنسبة للمجتمع العلمي، فإن منح جائزة نوبل لهؤلاء العلماء الثلاثة في عام 2025 يمثل اعترافاً بأهمية هذا الجانب "الهادئ" من علم المناعة، الذي لا يتعلق بالتصدي للأعداء بل بمنع الحرب الأهلية داخل الجسم، وهو أيضاً تذكير بأن بعض الاكتشافات العظيمة لا تأتي من الانتصارات الصاخبة في المختبر، بل من إصرار العلماء على النظر في ما تجاهله الآخرون، فساكاجوتشي، الذي واصل بحثه في فكرة مرفوضة علمياً لسنوات، وبرانكو ورامسديل اللذان كرسا جهدهما لفك شيفرة طفرة في فئران منسية، قدموا نموذجاً للإيمان بالعلم رغم الشكوك.
ومن الناحية العملية، أصبح جين FOXP3 اليوم علامة أساسية يستخدمها الباحثون لتحديد الخلايا التنظيمية، كما صار هدفاً رئيسياً للدراسات الجينية في الأمراض المناعية والسرطانية، أما الخلايا التنظيمية نفسها، فتحولت من مجرد فكرة غامضة إلى محور رئيسي في فهم السلوك المناعي وتطوير العلاجات الدقيقة.
وتُظهر الإحصاءات الحديثة أن عدد الدراسات المنشورة عن هذه الخلايا تضاعف أكثر من 5 مرات خلال العقدين الماضيين، ما يعكس مدى التحول الذي أحدثته اكتشافات الحاصلين على الجائزة.
ويمنح اكتشاف العلماء الثلاثة، الإنسانية معرفة يمكن وصفها بأنها حجر الأساس لعصر جديد للطب المناعي، فبدلاً من علاج الأعراض أو كبح الالتهابات بشكل عام، أصبح بإمكان الأطباء اليوم التفكير في إعادة برمجة الجهاز المناعي نفسه، وهذا التوجه يُعرف بالطب التنظيمي أو "إعادة تدريب المناعة" وهو مجال ينمو بسرعة ويَعِد بعلاجات أكثر دقة وأقل آثاراً جانبية.
