اكتشاف مسار جديد محتمل لعلاج مرض ألزهايمر من خارج الدماغ

توصل باحثون إلى أن الحاجز الدموي الدماغي يعمل كنظام نقل انتقائي، يسمح بوصول بروتينات مفيدة من أعضاء الجسم المختلفة إلى خلايا الدماغ، لا مجرد حمايته من المواد الضارة في الدم، كما كان يُنظر إليه لعقود، في اكتشاف يفتح مسارات جديدة لعلاج مرض ألزهايمر، وغيره من الأمراض العصبية التنكسية. 

وحدد باحثون في معاهد جلادستون بولاية سان فرانسيسكو، في الولايات المتحدة، 92 بروتيناً تنتقل من مجرى الدم إلى الدماغ عبر هذا الحاجز، واكتشفوا أن تعطل نقل بعض هذه البروتينات قد يحدث في المراحل المبكرة من ألزهايمر، حتى قبل ظهور التلف المعروف في الحاجز الدموي الدماغي.

وأظهرت التجارب، التي أُجريت على الفئران، ونُشرت نتائجها في دورية "Cell"، أن زيادة إنتاج أحد البروتينات الواقية في الكبد ساعدت على وصول كميات أكبر منه إلى الدماغ، وارتبطت بانخفاض بعض العلامات المرتبطة بالمرض.

وتشير النتائج إلى إمكانية تطوير إجراءات علاجية تستهدف وظائف الدماغ بصورة غير مباشرة، من خلال تعديل إنتاج البروتينات في أعضاء أخرى من الجسم، أو تحسين قدرتها على عبور الحاجز الدموي الدماغي.

يتكون الحاجز الدموي الدماغي من منظومة متخصصة من الخلايا المرتبطة بالأوعية الدموية في الدماغ، وتتمثل وظيفته الأساسية في تنظيم حركة المواد بين الدورة الدموية والأنسجة العصبية، بما يمنع دخول كثير من السموم والمواد الضارة، ويحافظ على البيئة الكيميائية الضرورية لعمل الخلايا العصبية.

لكن الباحثين اكتشفوا أن هذا الحاجز لا يعمل بوصفه حاجزاً سلبياً يمنع مرور المواد فحسب، بل يمثل واجهة نشطة تستقبل إشارات من أعضاء الجسم المختلفة، وتختار بروتينات بعينها لنقلها إلى الدماغ.

قال الباحث الرئيسي للدراسة، أندرو يانج، إن العلماء تعاملوا طوال قرن تقريباً مع الحاجز الدموي الدماغي باعتباره حدوداً مادية بسيطة، تحمي الدماغ من السموم.

وأضاف أن النتائج الجديدة تكشف عن منظومة أكثر تطوراً، تنتقي البروتينات المناسبة من الدم، بما في ذلك بروتينات تنتجها أعضاء بعيدة، ثم تنقلها إلى أنواع محددة من خلايا الدماغ.

وأوضح يانج أن صحة الدماغ تعتمد، على ما يبدو، على هذا النظام المعقد الذي يربطه ببقية أعضاء الجسم، ويوفر له إمدادات جزيئية ضرورية لاستمرار وظائفه.

ولتحديد البروتينات التي تستطيع عبور الحاجز، طوّر الباحثون طريقة تعتمد على تقنيات كيميائية متقدمة لوضع علامات مميزة على البروتينات، بما يسمح بتتبع انتقالها داخل الجسم دون تعطيل وظائفها الطبيعية.

واستخدم الباحثون هذه التقنية لتمييز مجموعة واسعة من بروتينات الدم لدى الفئران، قبل إعادة حقنها في الدورة الدموية، وفحص أنسجة الدماغ لتحديد البروتينات التي تمكنت من الوصول إليها، ومن بين 861 بروتيناً تتبعها الباحثون، اكتشفوا أن 92 بروتيناً فقط دخلت الدماغ، وكان معظمها يُنتَج في أعضاء بعيدة، خصوصاً الكبد.

وتشير هذه الانتقائية إلى أن الحاجز الدموي الدماغي يستخدم مستقبلات، وآليات نقل متخصصة، للتعرف على البروتينات المطلوبة والسماح بعبورها، بدلاً من السماح بمرورها بصورة عشوائية.

وقالت الباحثة المشاركة في الدراسة، هاويو تشو، إن بروتينات الدم يمكن النظر إليها باعتبارها رسائل تحمل معلومات من أعضاء الجسم المختلفة، بينما تختار خلايا الحاجز الدموي الدماغي الرسائل التي يحتاج إليها الدماغ.

ولم تتوقف النتائج عند تحديد البروتينات القادرة على العبور؛ إذ أظهرت التجارب أنها لا تتوزع عشوائياً داخل الدماغ، وإنما يتجه بعضها إلى أنواع محددة من الخلايا لأداء وظائف متخصصة.

وشبّهت تشو هذه العملية بنظامٍ للعناوين البريدية الجزيئية، يسمح لكل بروتين بالوصول إلى وجهته المناسبة داخل أنسجة الدماغ.

وركز الباحثون بصورة خاصة على بروتين يُعرف باسم "أبوليبوبروتين إيه 1" (Apolipoprotein A-I)، وهو بروتين يُنتَج أساساً في الكبد، ويرتبط بنقل الدهون والكوليسترول في الدم.

وأظهرت الدراسة أن هذا البروتين يستطيع عبور الحاجز الدموي الدماغي، والوصول إلى الخلايا النجمية، وهي خلايا داعمة في الجهاز العصبي تؤدي أدواراً مهمة في تنظيم البيئة المحيطة بالخلايا العصبية والحفاظ على وظائفها، وبمجرد وصول البروتين إلى الدماغ، ينشّط مساراً جزيئياً يساعد على الحفاظ على سلامة الاتصالات بين الخلايا العصبية.

وربطت أبحاث سابقة اضطراب هذا المسار بزيادة خطر الإصابة بألزهايمر، ما يشير إلى أن بعض العمليات الضرورية لصحة الدماغ قد تعتمد جزئياً على بروتينات تنتجها أعضاء أخرى.

وتمنح هذه النتائج تصوراً مختلفاً للعلاقة بين الدماغ والجسم؛ إذ تشير إلى أن التواصل بينهما لا يقتصر على الإشارات العصبية والهرمونية، بل يشمل أيضاً نقل بروتينات تؤدي وظائف مباشرة داخل الأنسجة العصبية.

من المعروف أن تطور ألزهايمر قد يصاحبه تدهور في سلامة الحاجز الدموي الدماغي، ما يسمح بتسرب مواد ضارة من الدم إلى الأنسجة العصبية، ويساهم في تفاقم الالتهاب والاضطرابات الدماغية.

غير أن الدراسة الجديدة كشفت عن مشكلة مختلفة قد تظهر في مرحلة أسبق، تتمثل في تراجع قدرة الحاجز على إدخال البروتينات الواقية إلى الدماغ، حتى قبل حدوث التسرب المرتبط بتلفه.

وباستخدام نماذج فئران تحاكي بعض خصائص ألزهايمر، وجد الباحثون أن نقل بروتينات مفيدة عبر هذا الحاجز، منها "APOA1"، يتراجع في المراحل المبكرة من المرض.

وتزامن هذا التراجع مع تدهور الاتصالات بين الخلايا العصبية، وظهور تغيرات سلوكية، وعلامات مبكرة أخرى مرتبطة بالمرض.

وقالت تشو إن الحاجز الدموي الدماغي يتوقف عن السماح بمرور بعض البروتينات المفيدة قبل أن يبدأ بتسريب البروتينات الضارة، ما يعني أن نظام الإمداد الذي يربط الدماغ ببقية الجسم قد يتعطل في وقت مبكر.

ولاختبار إمكانية الاستفادة العلاجية من النتائج، استخدم الباحثون فئراناً معدلة وراثياً لإنتاج كميات إضافية من بروتين "APOA1" في الكبد.

وأظهرت التجارب أن زيادة إنتاج البروتين أدت إلى ارتفاع الكميات التي تعبر الحاجز الدموي الدماغي، وتصل إلى أنسجة الدماغ، مع انخفاض العلامات المرتبطة بألزهايمر في النماذج الحيوانية.

وتدعم هذه النتائج فرضية أن تعزيز الإمدادات الطبيعية من البروتينات الواقية قد يساعد على الحد من بعض الاضطرابات العصبية، دون حاجة بالضرورة إلى استهداف الدماغ مباشرة في جميع مراحل العلاج.

وقال يانج إن ألزهايمر ربما لا يبدأ بالكامل داخل الدماغ، بل قد يرتبط في بعض الحالات بتعطل خطوط الإمداد الجزيئية التي تصله ببقية أعضاء الجسم.

وأضاف أن استعادة هذه الإمدادات قد تمثل استراتيجية علاجية جديدة تستهدف المرض من خارج الدماغ إلى داخله.

ويفتح الاكتشاف عدة مسارات محتملة لتطوير التدخلات العلاجية، منها تعزيز إنتاج البروتينات المفيدة في أعضاء مثل الكبد، أو استغلال المستقبلات، وآليات النقل الطبيعية في الحاجز الدموي الدماغي لإيصال الأدوية إلى أنواع محددة من الخلايا العصبية.

وتكتسب هذه الإمكانية أهمية خاصة؛ لأن الحاجز الدموي الدماغي يمثل إحدى العقبات الرئيسية أمام تطوير أدوية الأمراض العصبية؛ إذ يمنع وصول كثير من الجزيئات العلاجية إلى أنسجة الدماغ بتركيزات كافية.

ويعمل الباحثون حالياً على دراسة كيفية استغلال آليات النقل التي حددوها لتطوير وسائل أكثر كفاءة لعبور الأدوية إلى الدماغ، خصوصاً في حالات الأمراض العصبية التنكسية.

ومع ذلك، لا تزال النتائج في المرحلة قبل السريرية؛ إذ أُجريت التجارب على الفئران، ولم يثبت بعد أن تعزيز إنتاج "APOA1"، أو استعادة نقله يمكن أن يمنع ألزهايمر، أو يعالجه لدى البشر.